In un certo numero di malattie emolitiche, le patologie che causano una predisposizione anormale del sangue a formare coaguli di sangue formano un gruppo speciale. La maggiore capacità di coagulare può essere acquisita o di natura genetica. Secondo le statistiche, le cause più comuni di trombofilia ereditaria sono le mutazioni dei geni F2 e F5, una delle quali è chiamata "fattore Leiden".
L'aumento della coagulopatia congenita è sempre associato ad anomalie nella quantità o nella struttura delle proteine coinvolte nella coagulazione del sangue. Nel caso della mutazione Leiden, è dovuto a un cambiamento nella composizione aminoacidica della protrombina, che è codificata dal fattore di coagulazione F5.
Mutazione di Leiden - che cos'è?
In medicina, alcune malattie sono denominate in base alla causa della loro comparsa. In questo caso, la natura del nome della patologia indica che la mutazione di Leiden è una violazione associata ad un cambiamento anomalo diparte del genotipo umano. Fenotipicamente, si manifesta nella sintesi di una forma anormale di uno dei fattori della coagulazione, che porta a uno spostamento dell'omeostasi verso un aumento della coagulazione del sangue.
Quindi, la mutazione Leiden è una malattia ereditaria, espressa in una predisposizione alla formazione di coaguli anormali che ostruiscono i vasi sanguigni, ed è dovuta ad un cambiamento nel gene che codifica per il fattore FV. La manifestazione sintomatica di questo difetto è caratteristica solo per un piccolo numero di portatori della patologia, ma il rischio di trombosi è aumentato in tutti.
La frequenza di occorrenza della mutazione del gene F5 (Leida) è la stessa sia per gli uomini che per le donne. Questo difetto ereditario è causa di trombosi nel 20-60% dei casi. Tra l'intera popolazione europea, il 5% delle persone ha la mutazione Leiden.
Caratteristiche generali della mutazione
La mutazione Leiden si manifesta nel polimorfismo del gene F5, che si esprime nella sostituzione di uno dei nucleotidi con un altro. In questo caso, l'adenina è sostituita dalla guanina nella posizione G1691A della sequenza del modello. Di conseguenza, al termine della trascrizione e della traduzione, viene sintetizzata una proteina la cui struttura primaria differisce dalla versione originale (corretta) per un aminoacido (l'arginina è sostituita dalla glutammina). Sembrerebbe una leggera differenza, ma è proprio questa che provoca la disregolazione della coagulazione del sangue.
Per comprendere la relazione tra la conversione degli aminoacidi nella proteina F5 e l'ipercoagulabilità, è necessario capire come si forma un coagulo. Il punto chiave di questo processo è la conversione del fibrinogeno in fibrina, che è preceduta da un'intera catena di reazioni.
Come si forma un coagulo?
La formazione di un trombo si basa sulla polimerizzazione del fibrinogeno, che porta alla formazione di una rete tridimensionale ramificata di filamenti proteici in cui le cellule del sangue rimangono bloccate. Di conseguenza, si forma un coagulo che ostruisce la nave. Tuttavia, le molecole di fibrinogeno iniziano a connettersi tra loro solo dopo l'attivazione proteolitica, che viene effettuata dalla proteina trombina. È questa proteina che funge da leva di svolta nel circuito di coagulazione del sangue. Tuttavia, la trombina è normalmente presente nel sangue sotto forma del suo precursore, la protrombina, che richiede un'intera catena di reazioni successive per attivarsi.
Le proteine coinvolte in questa cascata sono chiamate fattori di coagulazione. Hanno designazioni romane secondo l'ordine della loro scoperta. La maggior parte dei fattori sono proteine. Gli attivatori per ogni anello successivo nella catena di reazioni sono il precedente.
Il lancio della cascata di coagulazione inizia con l'ingresso del fattore tissutale nel vaso. Diverse proteine vengono quindi attivate lungo la catena, che alla fine porta alla conversione della protrombina in trombina. Ogni fase della cascata può essere sospesa per effetto dell'azione del corrispondente inibitore.
Fattore V
Il fattore V è una proteina plasmatica globulare formata nel fegato e coinvolta nel processo di coagulazione. Questa proteina è diversachiamato proaccelerin.
Prima dell'attivazione della trombina, la proteina FV ha una struttura a filamento singolo. Dopo la scissione proteolitica con la rimozione del dominio D, la molecola acquisisce la conformazione di due subunità collegate da deboli legami non covalenti. Questa forma di proaccelerina è indicata come FVa.
La proteina FV attivata agisce come coenzima per il fattore di coagulazione Xa, che converte la protrombina in trombina. La proaccelerina funge da catalizzatore per questa reazione, accelerandola 350.000 volte. Pertanto, senza il fattore V, la fase finale della cascata di coagulazione richiederebbe molto tempo.
Meccanismo dell'azione patologica delle mutazioni
La normale proteina FV è inattivata dalla proteina C, che entra in gioco quando è necessario fermare la coagulazione. Il fattore C si lega a uno specifico sito FVa e lo converte nella forma FV, interrompendo la catalisi della formazione di trombina. In presenza della mutazione di Leiden viene sintetizzata una proteina che non è suscettibile all'azione della proteina C (APC), poiché la sostituzione aminoacidica avviene proprio nel sito di interazione con l'inibitore. Di conseguenza, il fattore Va non può essere disattivato, riducendo notevolmente l'efficacia della regolazione negativa necessaria per fermare la formazione di un coagulo sanguigno e successivamente liquefarlo.
Quindi, possiamo concludere che la mutazione di Leiden è una patologia che si manifesta attraverso la resistenza all'attività anticoagulante e quindi aumenta il rischio di trombosi. Questo fenomeno è chiamato proteina-C-resistenza.
Proprietà della proteina mutante
Oltre alla resistenza alla proteina C, il polimorfismo del gene F5 conferisce alla proteina sintetizzata sulla sua base altre due proprietà:
- capacità di migliorare l'attivazione della protrombina;
- aumento dell'attività del cofattore in relazione all'inattivazione della proteina FVIIIa, coinvolta nell'inibizione della coagulazione.
Quindi, il fattore mutante V funziona simultaneamente in due direzioni. Da un lato, avvia il processo di coagulazione del sangue e, dall' altro, impedisce alle proteine regolatrici di fermarlo. Ma sono proprio i meccanismi di soppressione (soppressione) che proteggono l'organismo dalle manifestazioni patologiche di molte reazioni fisiologiche (ad esempio quelle infiammatorie).
Quindi, possiamo dire che la mutazione Leiden è un fenomeno ereditario che interrompe la regolazione della coagulazione del sangue, aumentando il rischio di coaguli di sangue anormali che sono dannosi per il normale funzionamento dell'organismo. Con una tale patologia, uno dei fattori della coagulazione è sempre attivo.
Tuttavia, in queste persone ancora non si verifica ogni secondo e diffusa formazione di coaguli di sangue, poiché molte proteine sono coinvolte nella coagulazione del sangue, interconnesse tra loro e con sistemi di regolazione. Pertanto, l'interruzione del lavoro di un fattore non porta a un fallimento radicale dell'intero meccanismo di inibizione della coagulazione. In ogni caso, il fattore V non è una leva di controllo chiave del sistema di coagulazione.
Di conseguenza, sostenere che la mutazione di Leiden è una malattia genetica che porta inevitabilmente alla trombofilia,in modo errato, poiché la proteina non agisce direttamente, ma indirettamente, attraverso una violazione del meccanismo di controllo negativo. Oltre a disattivare il fattore V nel corpo, ci sono altri modi per fermare il processo di coagulazione. Pertanto, la mutazione Leiden peggiora solo la disattivazione del sistema di coagulazione e non lo distrugge completamente.
Inoltre, la patologia si manifesta solo quando la formazione di un coagulo sanguigno è già stata avviata per qualsiasi causa. Fino all'inizio della cascata della coagulazione, la presenza della proteina mutante non provoca alcun cambiamento nel corpo.
Patogenesi e sintomi
Nella maggior parte dei casi, la mutazione Leiden non ha manifestazioni sintomatiche. Il corriere può vivere in pace, senza nemmeno sospettarne l'esistenza. Ma a volte la presenza di una mutazione porta alla formazione periodica di coaguli di sangue. In questo caso, i sintomi dipenderanno dalla posizione dei coaguli di sangue.
Il rischio di sviluppare trombosi dipende dal numero di geni F5 mutati. La presenza di una copia aumenta la probabilità di formazione di coaguli anormali di 8 volte rispetto al proprietario del genotipo normale in questo locus. In questo caso, la mutazione di Leiden è considerata eterozigote. Se nel genotipo è presente un omozigote (due copie del gene mutato), il rischio di trombofilia aumenta fino a 80 volte.
Molto spesso la manifestazione sintomatica della mutazione di Leiden è provocata da altri fattori di trombosi, tra cui:
- diminuzione della circolazione;
- patologie gravi del sistema cardiovascolare;
- stile di vita sedentario;
- prendendo una terapia ormonale sostitutiva(HRT);
- operazioni;
- gravidanza.
Coagulazione anormale si verifica nel 10% dei portatori di mutazione. La patologia più comune si manifesta nella TVP (trombosi venosa profonda).
Trombosi venosa profonda
La trombosi venosa profonda è più spesso localizzata agli arti inferiori, ma può svilupparsi anche nel cervello, negli occhi, nei reni e nel fegato. La comparsa di coaguli di sangue nelle gambe può essere accompagnata da:
- gonfiore;
- dolore;
- aumento della temperatura;
- rossore.
A volte la TVP non è sintomatica.
Trombosi venosa superficiale
La trombosi delle vene superficiali con mutazione di Leiden è molto meno comune delle vene profonde. Di solito è accompagnato da arrossamento, febbre e indolenzimento nella sede del coagulo.
Formazione di coaguli nei polmoni
La formazione di un coagulo di sangue nei polmoni (altrimenti embolia polmonare) è una delle manifestazioni pericolose della mutazione di Leiden, accompagnata da sintomi quali:
- improvvisa mancanza di respiro;
- dolore al petto durante l'inalazione;
- espettorato sanguinante quando si tossisce;
- tachicardia.
Questa patologia è una complicanza della TVP e si verifica quando un coagulo di sangue si stacca dalla parete venosa e viaggia attraverso il lato destro del cuore fino ai polmoni, bloccando il flusso sanguigno.
Pericolo di mutazione durante la gravidanza
Durante la gravidanza, la mutazione di Leidenaccompagnato da un piccolo rischio di aborto spontaneo o parto prematuro. La frequenza di tali fenomeni nelle donne con polimorfismo del gene F5 è 2-3 volte superiore. La gravidanza aumenta anche il rischio di trombosi nei portatori della mutazione.
Alcuni studi mostrano che la presenza del fattore Leiden aumenta la probabilità di sviluppare la seguente gamma di complicazioni:
- preeclampsia (pressione alta);
- crescita fetale lenta;
- Separazione prematura della placenta dalla parete uterina.
Nonostante questi rischi, la maggior parte delle donne con questa mutazione ha gravidanze normali. Il fattore Leiden ha anche un netto vantaggio nel ridurre la probabilità di una grave emorragia postpartum. Tuttavia, si raccomanda a tutte le donne con la mutazione Leiden di sottoporsi a uno stretto controllo medico durante la gravidanza.
Trattamento della malattia
Il trattamento della mutazione Leiden viene effettuato solo in presenza di trombofilia ed è sintomatico. È impossibile escludere la causa della malattia, poiché la medicina non dispone di metodi che consentano di modificare il genoma.
Le manifestazioni patologiche della mutazione di Leiden vengono eliminate con l'assunzione di anticoagulanti. In caso di trombosi ricorrente, questi farmaci vengono prescritti regolarmente.
