Heme è una porfirina, al centro della molecola sono presenti ioni ferro Fe2+, che sono inclusi nella struttura da due legami covalenti e due di coordinazione. Le porfirine sono un sistema di quattro pirroli fusi aventi composti metilenici (-CH=).
La molecola dell'eme ha una struttura piatta. Il processo di ossidazione converte l'eme in ematina, denominata Fe3+.
Usare le gemme
L'eme è un gruppo prostatico non solo di emoglobina e suoi derivati, ma anche di mioglobina, catalasi, perossidasi, citocromi, l'enzima triptofano pirollasi, che catalizza l'ossidazione del troptofano in formilchinurenina. Ci sono tre leader nel contenuto gemma:
- eritrociti, costituiti da emoglobina;
- cellule muscolari che hanno mioglobina;
- cellule epatiche con citocromo P450.
A seconda della funzione delle cellule, il tipo di proteine cambia, così come la porfirina nell'eme. L'eme dell'emoglobina include la protoporfirina IX e la citocromo ossidasi contiene la formilporfirina.
Come si forma l'eme?
La produzione di proteine avviene in tutti i tessuti del corpo, ma la sintesi dell'eme più produttiva avviene in due organi:
- il midollo osseo produce una componente non proteica per la produzione di emoglobina;
- Gli epatociti producono materie prime per il citocromo P450.
Nella matrice mitocondriale, l'enzima piridossal-dipendente aminolevulinato sintasi è un catalizzatore per la formazione di acido 5-aminolevulinico (5-ALA). In questa fase, la glicina e il sucinil-CoA, un prodotto del ciclo di Krebs, sono coinvolti nella sintesi dell'eme. Heme inibisce questa reazione. Il ferro, al contrario, innesca la reazione nei reticolociti con l'aiuto di una proteina legante. Con una mancanza di piridossal fosfato, l'attività dell'aminolevulinato sintasi diminuisce. I corticosteroidi, i farmaci antinfiammatori non steroidei, i barbiturici e i sulfamidici sono stimolanti dell'aminolevulinato sintasi. Le reazioni sono causate da un aumento del consumo di eme da parte del citocromo P450 per la produzione di questa sostanza da parte del fegato.
L'acido 5-aminolevulinico, o porfobilinogeno sintasi, entra nel citoplasma dai mitocondri. Questo enzima citoplasmatico contiene, oltre alla molecola del porfobilinogeno, altre due molecole di acido 5-aminolevulinico. Durante la sintesi dell'eme, la reazione è inibita dall'eme e dagli ioni piombo. Ecco perché un aumento del livello nelle urine e nel sangue di acido 5-aminolevulinico significa avvelenamento da piombo.
La deaminazione di quattro molecole di porfibilinogeno dalla porfobilinogeno deaminasi a idrossimetilbilano avviene nel citoplasma. Inoltre, la molecola può trasformarsi in upoporfirinogeno I e decarbossilare in coproporfirinogeno I. L'uroporfirinogeno III si ottiene nel processo di disidratazione dell'idrossimetilbilano utilizzando l'enzima cosintasi di questomolecole.
La decarbossilazione dell'uroporfirinogeno in coproporfirinogeno III continua nel citoplasma per un ulteriore ritorno ai mitocondri delle cellule. Allo stesso tempo, la coproporfirinogeno III ossidasi decarbossila le molecole del protoporfirinogeno IV (+ O2, -2CO2) mediante ulteriore ossidazione (-6H+) a protoporfirina V con l'aiuto della protoporfirina ossidasi. L'incorporazione di Fe2+ nell'ultimo stadio dell'enzima ferrochelatasi nella molecola di protoporfirina V completa la sintesi dell'eme. Il ferro deriva dalla ferritina.
Caratteristiche della sintesi dell'emoglobina
La produzione di emoglobina è la produzione di eme e globina:
- eme si riferisce a un gruppo protesico che media il legame reversibile dell'ossigeno con l'emoglobina;
- globina è una proteina che circonda e protegge la molecola dell'eme.
Nella sintesi dell'eme, l'enzima ferrochelatasi aggiunge ferro all'anello della struttura della protoporfirina IX per produrre eme, i cui bassi livelli sono associati all'anemia. La carenza di ferro, come causa più comune di anemia, riduce la produzione di eme e di nuovo riduce il livello di emoglobina nel sangue.
Un certo numero di farmaci e tossine bloccano direttamente la sintesi dell'eme, impedendo agli enzimi di partecipare alla sua biosintesi. L'inibizione della sintesi da parte dei farmaci è comune nei bambini.
Formazione globina
Due diverse catene globiniche (ognuna con la propria molecola eme) si uniscono per formare l'emoglobina. Nella prima settimana di embriogenesi, la catena alfa si combina con la catena gamma. Dopo la nascita del bambino, la fusionesi verifica con la catena beta. È la combinazione di due catene alfa e di altre due che costituisce la molecola di emoglobina completa.
La combinazione di catene alfa e gamma forma l'emoglobina fetale. La combinazione di due catene alfa e due beta dà emoglobina "adulta", che prevale nel sangue per 18-24 settimane dalla nascita.
Il collegamento di due catene forma un dimero, una struttura che non trasporta l'ossigeno in modo efficiente. I due dimeri formano un tetramero, che è la forma funzionale dell'emoglobina. Un complesso di caratteristiche biofisiche controlla l'assorbimento di ossigeno da parte dei polmoni e il suo rilascio nei tessuti.
Meccanismi genetici
I geni che codificano per le catene globiniche alfa si trovano sul cromosoma 16 e non le catene alfa - sul cromosoma 11. Di conseguenza, sono chiamati "locus alfa globinico" e "locus beta globinico". Le espressioni dei due gruppi di geni sono strettamente bilanciate per la normale funzione eritrocitaria. Lo squilibrio porta allo sviluppo della talassemia.
Ogni cromosoma 16 ha due geni globinici alfa identici. Poiché ogni cellula ha due cromosomi, quattro di questi geni sono normalmente presenti. Ciascuno produce un quarto delle catene alfa globiniche richieste per la sintesi dell'emoglobina.
I geni del locus beta-globinico del locus si trovano in sequenza, a partire dal sito attivo durante lo sviluppo embrionale. La sequenza è la seguente: epsilon gamma, delta e beta. Ci sono due copie del gene gammaogni cromosoma 11 e il resto sono presenti in singole copie. Ogni cellula ha due geni della beta globina, che esprimono una quantità di proteine che corrisponde esattamente a ciascuno dei quattro geni della globina alfa.
Trasformazioni dell'emoglobina
Il meccanismo di bilanciamento a livello genetico non è ancora noto alla medicina. Una quantità significativa di emoglobina fetale viene immagazzinata nel corpo del bambino per 7-8 mesi dopo la nascita. La maggior parte delle persone ha solo tracce, se presenti, di emoglobina fetale dopo l'infanzia.
La combinazione di due geni alfa e beta produce emoglobina A adulta normale. Il gene delta, situato tra gamma e beta sul cromosoma 11, produce una piccola quantità di globina delta nei bambini e negli adulti - l'emoglobina A2, che è inferiore del 3% di scoiattolo.
Rapporto ALK
Il tasso di formazione dell'eme è influenzato dalla formazione di acido aminolevulinico, o ALA. La sintasi che avvia questo processo è regolata in due modi:
- allostericamente con l'aiuto di enzimi effettori che vengono prodotti durante la reazione stessa;
- a livello genetico della produzione di enzimi.
La sintesi di eme ed emoglobina inibisce la produzione di aminolivulinato sintasi, formando un feedback negativo. Ormoni steroidei, farmaci antinfiammatori non steroidei, antibiotici sulfamidici stimolano la produzione di sintasi. Sullo sfondo dell'assunzione di farmaci, l'assorbimento di eme nel sistema del citocromo P450, che è importante per la produzione di questi composti da parte del fegato, aumenta.
Fattori di produzione dell'eme
Onla regolazione della sintesi dell'eme attraverso il livello di ALA sintasi è riflessa da altri fattori. Il glucosio rallenta il processo di attività dell'ALA sintasi. La quantità di ferro nella cellula influisce sulla sintesi a livello di traslazione.
L'MRNA ha una forcina nel sito di inizio della traduzione - un elemento sensibile al ferro. Una diminuzione del livello di sintesi del ferro interrompe, ad un livello elevato, la proteina interagisce con un complesso di ferro, cisteina e zolfo inorganico, che raggiunge un equilibrio tra la produzione di eme e ALA.
Disturbi della sintesi
La violazione nel processo di sintesi dell'eme della biochimica è espressa in una carenza di uno degli enzimi. Il risultato è lo sviluppo della porfiria. La forma ereditaria della malattia è associata a malattie genetiche, mentre la forma acquisita si sviluppa sotto l'influenza di droghe tossiche e sali di metalli pesanti.
Le carenze enzimatiche si manifestano nel fegato o negli eritrociti, il che influisce sulla definizione del gruppo di porfiria - epatica o eritropoietica. La malattia può manifestarsi in forme acute o croniche.
I disturbi nella sintesi dell'eme sono associati all'accumulo di prodotti intermedi - i porfirinogeni, che sono ossidati. Il luogo di accumulo dipende dalla localizzazione - negli eritrociti o negli epatociti. Il livello di accumulo di prodotti viene utilizzato per diagnosticare la porfiria.
I porfirinogeni tossici possono causare:
- disturbi neuropsichiatrici;
- lesioni cutanee dovute a fotosensibilità;
- interruzione del sistema reticoloendoteliale del fegato.
L'urina diventa viola con porfirine in eccessoombra. Un eccesso di aminolevulinato sintasi sotto l'effetto di farmaci o la produzione di ormoni steroidei durante l'adolescenza può causare un'esacerbazione della malattia.
Specie Porfiria
La porfiria intermittente acuta è associata a un difetto nel gene che codifica per la deaminasi e porta all'accumulo di 5-ALA e porfobilinogeno. I sintomi sono urine scure, paresi dei muscoli respiratori, insufficienza cardiaca. Il paziente lamenta dolore addominale, costipazione, vomito. La malattia può essere causata dall'assunzione di analgesici e antibiotici.
La porfiria eritropoietica congenita è associata a una bassa attività dell'uroporfirinogeno-III-cosintasi e ad alti livelli di uroporfirinogeno-I-sintasi. I sintomi sono fotosensibilità, che si manifesta con screpolature della pelle, lividi.
La coproporfiria ereditaria è associata alla mancanza di coproporfirinogeno ossidasi, che è coinvolta nella conversione del coproporfirinogeno III. Di conseguenza, l'enzima viene ossidato alla luce in coproporfirina. I pazienti soffrono di insufficienza cardiaca e fotosensibilità.
La porfiria a mosaico è un disturbo in cui vi è un blocco parziale della conversione enzimatica del protoporfirinogeno in eme. I segni sono la fluorescenza delle urine e la sensibilità alla luce.
La porfiria cutanea Tardor appare con danni al fegato sullo sfondo dell'alcolismo e dell'eccesso di ferro. Alte concentrazioni di uroporfirine di tipo I e III vengono escrete nelle urine, conferendole un colore rosato e provocando fluorescenza.
La protoporfiria eritropoietica è provocata dal bassoattività dell'enzima ferrochelatasi nei mitocondri, una fonte di ferro per la sintesi dell'eme. I sintomi sono l'orticaria acuta sotto l'influenza delle radiazioni ultraviolette. Alti livelli di protoporfirina IX compaiono negli eritrociti, nel sangue e nelle feci. I globuli rossi immaturi e la pelle spesso emettono luce rossa.
