Le soluzioni iniettabili sono ampiamente utilizzate nella pratica terapeutica. Per la loro preparazione vengono utilizzate diverse forme di dosaggio: soluzioni, sospensioni, emulsioni, polveri, compresse, masse porose, sciolte immediatamente prima della somministrazione parenterale. La produzione di tali farmaci viene effettuata tenendo conto dei requisiti di sterilità, non pirogenicità, assenza di impurità meccaniche e fisiologia.
Schema tecnologico
La tecnologia di produzione industriale di soluzioni iniettabili e farmaci basati su di esse comprende diverse fasi:
- Pre-processi: preparazione di fiale, preparazione di contenitori, fiale, materiale di chiusura, solventi, preparazione di locali, filtri e personale.
- Produzione diretta di soluzioni: diluizione di sostanze medicinali, stabilizzanti, conservanti e altri composti ausiliari; filtrando la soluzione.
- Ampouling - riempimento di ampolle, fiale, sigillatura o tappatura.
- Sterilizzazione.
- Test di tenuta.
- Controllo di qualità.
- Scrivere, etichettare.
- Imballaggio ed etichettatura dei contenitori.
Requisiti
I requisiti principali per le soluzioni iniettabili sono i seguenti:
- sterilità (nessuna impurità microbiologica non specificata nelle specifiche);
- non tossico;
- purezza relativa alle impurità meccaniche;
- non pirogeno (esclusione dei prodotti di scarto di microrganismi o pirogeni);
- fisiologico.
La fisiologia delle soluzioni è intesa come una combinazione di diversi parametri che ne rendono possibile l'uso per l'uomo:
- isotonicità (pressione osmotica);
- isoidricità (contenuto di alcuni ioni e oligoelementi);
- isoviscosità;
- isoionicità (costanza della concentrazione di ioni idrogeno, pH~7, 36).
Tali soluzioni possono supportare il normale funzionamento di cellule, tessuti e organi e non causare alterazioni patologiche nel corpo umano.
Condizioni asettiche
La preparazione delle soluzioni iniettabili viene effettuata con un elevato grado di purezza dell'ambiente. I requisiti per le condizioni asettiche sono regolati dallo standard internazionale GMP. La classificazione della pulizia dei locali industriali secondo questo documento normativo viene effettuata in due stati: con e senza personale di lavoro. Le camere di classe A sono le più pulite.
Contenutoi componenti microbiologici in tali locali non devono superare uno su quattro parametri (le unità di misura sono indicate tra parentesi):
- in aria (unità formanti colonie per m³3);
- deposizione su fetta Ø90 mm (CFU per 4 ore di misurazioni);
- su piastre di contatto Ø55 mm (CFU per 1 piastra);
- su cinque dita guantate (CFU).
Nei locali del gruppo A vengono eseguiti i seguenti tipi di lavoro sulla produzione di soluzioni per iniezione:
- scarico di fiale sterili (fiale) e materiali di chiusura;
- soluzioni fuoriuscite;
- collegare il prodotto;
- montaggio filtri per sterilizzazione;
- campionamento di controllo.
Stabilità
Per stabilizzazione delle soluzioni iniettabili si intende la loro proprietà di mantenere in alterata la composizione e la concentrazione dei componenti attivi nel tempo specificato dalla shelf life standard. Dipende principalmente dalla qualità dei solventi e dei composti di partenza. Le sostanze medicinali che fanno parte delle soluzioni devono avere la qualifica HCh - "chimicamente pure", ChDA - "pure for analysis" o GDI - "fit for injection". Questo indicatore è indicato sulla confezione con il farmaco e nella documentazione di accompagnamento.
La stabilizzazione delle soluzioni di iniezione nella tecnologia di produzione farmaceutica può essere migliorata in diversi modi:
- Metodi fisici: saturazione dell'acqua di iniezione con anidride carbonica, riempimento di fiale inatmosfera di gas inerte.
- Miglioramento della purezza dei componenti di partenza: bollitura dell'acqua di iniezione e suo rapido raffreddamento, ricristallizzazione, trattamento con adsorbenti.
- Introduzione di conservanti e stabilizzanti antimicrobici accettabili.
- L'uso di tecnologie più moderne: sublimazione, essiccazione sottovuoto, soluzioni congelate non acquose e altro.
In ambienti altamente alcalini e acidi, il processo di sterilizzazione può intensificare i cambiamenti chimici. Pertanto, per tali farmaci, l'uso di speciali stabilizzanti è una misura inevitabile.
Nei prodotti farmaceutici vengono utilizzati i seguenti tipi principali di stabilizzanti per soluzioni iniettabili:
- soluzione di acido cloridrico;
- idrossido di sodio e bicarbonato;
- antiossidanti (per farmaci facilmente ossidabili, come l'acido ascorbico);
- stabilizzanti speciali (soluzione di glucosio e altri).
Garantire sterilità e pirogenicità
Le principali fonti di contaminazione dei medicinali con componenti microbici sono i locali, le attrezzature, le particelle sospese nell'aria, il personale, gli utensili e i materiali medici, le sostanze di base e ausiliarie, i solventi. I requisiti per le soluzioni iniettabili riguardanti la sterilità (l'assenza di microrganismi vitali e delle loro spore in essi contenuti) sono forniti utilizzando le seguenti misure tecnologiche:
- filtraggio;
- adsorbimento su assorbenti;
- rispetto del regime di temperatura;
- esposizione del tempo richiesto durante la sterilizzazione;
- osservanza delle regole asettiche nella produzione;
- aggiungere agenti antimicrobici.
I pirogeni, quando entrano nel letto vascolare, possono causare febbre in una persona. Ciò è dovuto alla presenza di endotossine, che si trovano nella parete cellulare di batteri, funghi e virus.
Metodi di sterilizzazione
La sterilizzazione delle soluzioni iniettabili viene eseguita in diversi modi e dipende dalla composizione chimica e dalle proprietà del farmaco iniettabile:
- Termico (vapore, aria). Quasi tutti i microrganismi patogeni muoiono a causa dell'esposizione al vapore umido. La lavorazione avviene a sovrapressione e temperatura di 120-132 °C. Il metodo principale di trattamento delle soluzioni iniettabili è la sterilizzazione in autoclave in fiale presterilizzate. La sterilizzazione dell'aria viene eseguita con aria secca riscaldata a 200°C.
- Chimico (soluzioni, gas). A tale scopo vengono spesso utilizzati ossido di etilene e la sua miscela con anidride carbonica, freon, bromuro di metile e altri composti; perossido di idrogeno, acidi peracetico e performico.
- Filtraggio. Questo metodo viene utilizzato per soluzioni termosensibili e allo scopo di pulire dalle impurità meccaniche. Una delle moderne tecnologie di sterilizzazione più efficaci è l'ultrafiltrazione attraverso filtri a membrana.
- Il metodo di irraggiamento viene eseguito irradiando la soluzione. La sorgente è un elemento radioisotopico o un fascio di elettroni.
Antiossidanti
L'ossidazione e il cambiamento delle proprietà delle soluzioni iniettabili avvengono sotto l'influenza dell'ossigeno contenuto nell'aria della fiala o della fiala, della luce, della temperatura, dell'acidità del mezzo e di altri fattori. Per evitare che ciò accada, vengono svolte le seguenti attività:
- introduzione agli antiossidanti;
- uso di complexones - sostanze organiche che legano gli ioni metallici in complessi solubili in acqua stabili;
- creare un livello ottimale di acidità del mezzo;
- ridurre la concentrazione di ossigeno nell'ampolla;
- uso di imballaggi a prova di luce.
I requisiti principali per le soluzioni iniettabili con antiossidanti sono i seguenti:
- innocuità delle sostanze utilizzate per stabilizzare l'ossidazione;
- possibilità di applicazione nella concentrazione minima;
- sicurezza dei prodotti metabolici;
- buona solubilità.
Tutti i tipi di antiossidanti sono divisi in due grandi gruppi:
- agenti riducenti diretti, il cui potere ossidante è molto superiore a quello delle sostanze medicinali per cui vengono utilizzati;
- indiretto (anticatalizzatori), impurezze leganti sotto forma di cationi metallici che stimolano i processi ossidativi.
Il primo gruppo comprende sostanze con il seguente meccanismo d'azione:
- fermare la formazione di radicali (ammine aromatiche, fenoli, naftoli);
- idroperossidi distruttivi (composti con atomi S, P, N);
- interrompere la catena di ossidazione nella fase di formazione dei radicali alchilici (iodio molecolare, chinoni, nitrocomposti).
Gli antiossidanti più comunemente usati sono sostanze quali: derivati fenolici, sodio solfito e metabisolfito, ammine aromatiche, rongalit, trilon B, tocoferoli, analgin, aminoacidi, unitiolo, carbossilico polibasico e idrossiacidi (citrico, salicilico, tartarico), tiourea, cisteina e altri composti.
Conservanti
I conservanti sono eccipienti che servono a formare la stabilità microbiologica delle soluzioni iniettabili. I microrganismi e i loro prodotti metabolici che entrano nell'iniezione provocano ossidazione, idrolisi e altre reazioni che colpiscono i principi attivi. La scelta del conservante dipende principalmente dalle proprietà chimiche dei componenti del farmaco, dal pH del mezzo e dal metodo di applicazione del farmaco. Sono introdotti nella composizione di dispositivi medici sia multidose che monodose. L'uso di conservanti non sostituisce i requisiti asettici.
Esiste la seguente classificazione delle sostanze di questo gruppo (la loro concentrazione consentita è indicata tra parentesi):
- Per tipo di azione: batteriostatico - alcool feniletilico (0,5%), mertiolato, metil paraidrossibenzoato, acido benzoico, sorbico e altri; battericida - fenoli, cresoli.
- Per proprietà chimiche: inorganico - acqua contenente ioni argento (1-10 mg/l); organometallico - mertiolato (0,02%),acetato di fenilmercurio (0,02%), nitrato di fenilmercurio (0,004%); organico - oli essenziali (anice, alloro, lavanda e altri), alcoli (feniletile, benzile - 2%), idrossibenzene (0,5%), esteri dell'acido benzoico (0,5%), acidi organici (benzoico, sorbico - 0,2%).
I seguenti requisiti di base si applicano ai conservanti:
- assenza di effetti tossici, sensibilizzanti e irritanti nella concentrazione applicata;
- ampio spettro antimicrobico;
- buona solubilità;
- nessuna interazione chimica con altri componenti della soluzione e dell'imballaggio;
- stabilità a diversi valori di media acidità e temperatura;
- nessun effetto sulle proprietà organolettiche (colore, trasparenza).
I conservanti non sono ammessi in prodotti iniettabili come:
- intracavitaria;
- intracardiaco;
- intraoculare;
- avere accesso al liquido cerebrospinale;
- formulazioni con una singola dose superiore a 15 ml.
Acqua per preparazioni iniettabili
L'acqua ad alto grado di purificazione viene utilizzata per la preparazione di soluzioni iniettabili a base acquosa. I moderni dispositivi per la sua produzione comprendono diverse fasi di elaborazione:
- pre-pulizia;
- osmosi inversa;
- deionizzazione;
- filtrazione (o ultrafiltrazione e sterilizzazione a raggi ultravioletti).
L'acqua pronta per le forme di dosaggio iniettabili viene conservata dopo la distillazione per non più di un giorno infiale chiuse in condizioni asettiche per impedire l'ingresso di microrganismi. Per quei farmaci che non prevedono la sterilizzazione, utilizzare acqua sterile per preparazioni iniettabili, versata in fiale di plastica o di vetro.
Solventi non acquosi
Le seguenti composizioni sono utilizzate come solventi non acquosi nella produzione di soluzioni per iniezione:
- Oli grassi individuali (pesca, albicocca, mandorla e altri). Si ottengono per disidratazione e successiva spremitura a freddo dei semi. Il numero di acidità degli oli non deve essere superiore a 2,5, poiché un valore più alto provoca irritazione delle fibre nervose.
- Solventi misti. Includono miscele di oli vegetali e co-solventi (oleato di etile, glicole propilenico, benzoato di benzile, esteri di glicerolo, alcol benzilico). Il loro vantaggio rispetto al gruppo precedente è un grande potere dissolvente. Tali formulazioni sono utilizzate nella produzione di iniezioni con sostanze scarsamente solubili (ormoni, vitamine, antibiotici e altri).
Gli svantaggi dei solventi oleosi per preparazioni iniettabili includono:
- viscosità aumentata;
- dolore al sito di iniezione;
- assorbimento prolungato della composizione;
- effetti collaterali - lo sviluppo del lipogranuloma (un focolaio dell'infiammazione cronica).
Tipi di pacchetti
Per le soluzioni vengono utilizzati diversi tipi di imballaggio:
- ampoules (la loro dimensione può variare da 0,3 a 500 ml);
- fiale (principalmente per farmaci antibatterici e organoterapeutici, soluzioni ad alta viscosità);
- provette con due tappi;
- tubi per siringa con ago;
- recipienti e contenitori di plastica.
Le soluzioni iniettabili in fiale in termini di prevalenza sono al secondo posto dopo le compresse. Produci 2 tipi di fiale: aperte e sigillate. Questi ultimi sono della massima importanza, poiché quando sono sigillati, la soluzione è completamente isolata dall'ambiente, il che rende possibile la produzione di medicinali con una lunga durata.
Produzione di fiale
Molto spesso, il vetro dell'ampolla viene utilizzato per il confezionamento di soluzioni per iniezione e infusione. Ci sono due requisiti principali per le sue proprietà fisiche e chimiche:
- Trasparenza per un facile controllo visivo dei contenuti (nessun sedimento, impurità meccaniche, deterioramento).
- Resistenza chimica.
Il vetro al quarzo ha le migliori prestazioni rispetto a quest'ultimo indicatore, ma ha un punto di fusione molto alto - 1.800 °C. Per migliorarne le qualità tecnologiche vengono aggiunte le seguenti mescole:
- ossidi di sodio e potassio che riducono la refrattarietà;
- CaO e MgO per una migliore resistenza chimica;
- ossido di alluminio e ossido di boro per una migliore prevenzione della saldatura e della rottura.
Quando viene a contatto con acqua e soluzioni iniettabili, il silicato di sodio viene lavato via dalla superficie della fiala di vetro, si forma una pellicola costituita da acido silicico. particolarmente fortei composti alcalini corrodono il vetro. Per le formulazioni medicinali più sensibili alle variazioni di pH (ad es. alcaloidi), viene utilizzato solo vetro di classe 1.
Le moderne fabbriche farmaceutiche producono fiale per soluzioni iniettabili utilizzando la tecnologia seguente:
- calibrazione dei tubi di vetro (ordinati per diametro, lunghezza e curvatura);
- lavaggio in camera con acqua bollente o in bagno ad ultrasuoni;
- asciugatura con aria calda filtrata;
- tagliare tubi, formandoli su una macchina per la formatura del vetro o su una macchina semiautomatica;
- trattamento termico (ricottura in forni) per eliminare le tensioni residue;
- un set di fiale in cassette, il loro lavaggio multiplo esterno ed interno (siringa, doccia, ultrasuoni).
Controllo
La qualità delle soluzioni iniettabili è verificata da diversi parametri:
- trasparenza;
- colore;
- mancanza di impurità meccaniche (controllata due volte - prima e dopo la sterilizzazione);
- autenticità (analisi chimica della composizione quantitativa delle sostanze principali e ausiliarie);
- pH;
- endotossina, sterilità (controllo dell'acqua per preparazioni iniettabili, prodotti farmaceutici intermedi e finali);
- volume di riempimento del recipiente;
- imballo ermetico.
Controlla visivamente le inclusioni meccaniche prodotte. Poiché questo metodo è soggettivo, l'errore di verifica è elevato e ammonta a circa il 30%. L'assenza di particelle è controllata a sua volta su uno sfondo nero.(polvere di vetro, particelle insolubili, fibre fini dei filtri) e su bianco (colore, inclusioni scure, integrità complessiva).
Il principale tipo di contaminazione delle soluzioni di iniezione è la polvere di vetro (fino all'80% del totale). È formato nelle seguenti fasi di produzione:
- produzione di fiale;
- tagliare i capillari;
- trattamento termico.
Le particelle di vetro di dimensioni inferiori a 1 micron penetrano attraverso le pareti dei vasi sanguigni e quindi in quasi tutti i tessuti e gli organi. Oltre al vetro, le soluzioni per iniezione possono contenere inclusioni di metallo, gomma, plastica, dovute al loro ingresso dalle superfici di apparecchiature, contenitori, dal personale di servizio.
Nella fase preparatoria, le fiale e le fiale vengono rifiutate se non soddisfano i requisiti di fabbricazione. Il controllo delle soluzioni di iniezione viene effettuato in ogni fase del processo tecnologico. La tenuta, la qualità della chiusura e della chiusura dei contenitori vengono verificate in diversi modi:
- aspirazione;
- soluzioni indicatrici (per preparazioni iniettabili a base di acqua);
- soluzione di sapone (iniezione a base di olio);
- dal bagliore del gas all'interno del recipiente di iniezione a seguito della ionizzazione sotto l'azione di un campo elettrico.
